Al principio los indígenas proveyeron a los españoles de pescado y carne, pero pronto dejaron de darles alimentos, y habiéndose enviado una expedición contra ellos, se trabó la batalla en que murieron Diego Mendoza y treinta españoles más. Entonces, la ciudad fue fortificada.
Antes Juan de Ayolas había remontado el Paraná y fundado el asiento de "Corpus Christi", cerca de Coronda. Ante el éxito, Pedro de Mendoza marchó con setecientos hombres, y pocas leguas más abajo de la desembocadura del Carcarañá fundó el “Puerto de Nuestra Señora de la Buena Esperanza”, desde el cual salió Ayolas en busca de las tierras del oro. Mendoza regresó a Buenos Aires, y en Abril de 1537 emprendió el regreso a España, dejando como sucesor a Ayolas; pero falleció en el viaje el 23 de Junio.
Ayolas había remontado el Paraná hasta el puerto que llamó de la Candelaria, donde dejó a Domingo Martínez de lrala, y emprendió viaje al Perú; consiguió llegar y regresó cargado de oro y plata, pero no encontró a Irala, y después de un penoso viaje de 400 leguas, queriendo hallar descanso entre los indios payaguaes, fue muerto por éstos.
----------------
Levanto la "casa fuerte" el 15 de agosto de 1537 en el puerto " Nuestra Señora de la Asuncion" para servir de abrigo y descanso a los que vinieran de España.
En 1541 la casa fuerte dio origen a la ciudad de Asuncion.