Испытывала приверженность к религии, строго соблюдала посты, регулярно ходила в местные храмы на службу. Скорее всего, именно по этой причине не была готова к замужеству, к чему склонила и младшую сестру Елизавету. Не жалела своего здоровья при исполнении религиозных обрядов и этим очень тревожила Марью Дмитриевну. При этом она делала много добра для бедных.
Летом 1844 г., во время встречи у них дома с игуменьей Туринского монастыря, просилась уйти в этот монастырь на пострижение, но мать уговорила ее остаться, поскольку ей одной было тяжело вести хозяйство. Как пишет Мария Дмитриевна, она вступила в какое-то тайное религиозное общество, слушалась только своей руководительницы Екатерины Федоровны Непряхиной. В воспоминаниях одной из дочерей Менделеевых сообщается, что «Непряхина была красива собой, имела обаятельный голос, но по своим религиозным убеждениям не пошла замуж». Апполинария тоже была очень красива, высокого роста, светлая шатенка. В результате у нее произошло обострение болезни легких, врачи были бессильны и она умерла на руках у матери 13 января 1848 г. Похоронена на Тобольском Завальном кладбище рядом с отцом.
15 января 1848 г. М. Д. Менделеева пишет дочери Екатерине о похоронах и отпевании Апполинарии: «По просьбе моей соборные певчие пели тот самый концерт, который был пет при освящении Аремзянскаго храма нашего: «Коль возлюбленны селения Твоя… и проч. из псалма. Я рыдала и вся церковь плакала, как говорят все».